EuroWire , SAN FRANCISCO : Forskare vid Stanford University rapporterade nya resultat som kan innebära ett betydande framsteg i förståelsen av hur man kan återställa åldrande ledvävnad och åtgärda de underliggande skadorna i samband med artros, ett degenerativt tillstånd som drabbar miljontals människor världen över. Studien, som publicerades i Science sent förra året, fann att blockering av ett protein kopplat till åldringsprocessen ledde till broskregenerering i djurmodeller och visade mätbara effekter i mänskliga vävnadsprover.
Artros, den vanligaste formen av artrit, är ett resultat av nedbrytning av ledbrosk, den släta vävnad som stödjer benen i lederna. Slitage av detta brosk leder till smärta, stelhet och minskad rörlighet. Nuvarande klinisk behandling fokuserar på symtomlindring, sjukgymnastik och, i svåra fall, kirurgisk ledprotes. Hittills har ingen farmakologisk behandling godkänts som reverserar broskförlusten i sig.
Den Stanford-ledda forskningen identifierade ett protein känt som 15-hydroxi-prostaglandin dehydrogenas, eller 15-PGDH, som ökar i ledbrosk med åldern och verkar störa kroppens naturliga reparationsmekanismer. I laboratoriestudier med åldrade möss administrerade teamet en småmolekylär hämmare av 15-PGDH. Efter behandling blev brosk som hade tunnats ut med åldern tjockare och uppvisade strukturella markörer associerade med friskare vävnad, inklusive ökat uttryck av viktiga extracellulära matrixkomponenter som hjälper till att upprätthålla broskets integritet.
Utöver de effekter som observerats i naturligt åldrat brosk testades hämmaren på unga möss med kirurgiskt inducerade knäskador utformade för att efterlikna vanliga sportrelaterade skador. I dessa modeller minskade behandlingen utvecklingen av artrosliknande förändringar i ledvävnad som normalt följer skador. Forskargruppen rapporterade att behandlade djur uppvisade förbättrad ledstruktur jämfört med obehandlade kontroller.
Mekanismen som identifierats i studien förlitar sig inte på att nya celler introduceras i leden. Istället observerade forskare förändringar i genuttryck bland befintliga broskceller, eller kondrocyter, vilket förskjuter dessa celler mot en profil som är associerad med broskunderhåll och reparation. Laboratorieanalyser indikerade en minskning av cellpopulationer som uttrycker höga nivåer av 15-PGDH och en ökning av celler som uttrycker gener kopplade till produktion av kollagen typ II och andra komponenter som är viktiga för hyalint brosk, den form av brosk som ger lågfriktionsytor i leder.
Forskarna använde även 15-PGDH-hämmaren på mänsklig broskvävnad från patienter som genomgått total knäledsplastik. Efter en veckas behandling in vitro uppvisade dessa vävnadsprover minskade markörer för nedbrytning och tecken på ny broskbildning jämfört med obehandlade prover. Forskarna rapporterade att den behandlade vävnaden uppvisade förändringar i genuttryck som överensstämde med en förskjutning mot en mer ungdomlig brosksammansättning.
Laboratoriebevis för broskregenerering
Den lilla molekylen som användes i studien har tidigare utvärderats i tidiga kliniska prövningar för åldersrelaterad muskelsvaghet, där forskare fann att den var säker och biologiskt aktiv hos friska frivilliga. Dessa prövningar är separata från broskarbetet men ger initiala säkerhetsdata för substansklassen.
Författarna till Science-artikeln beskrev 15-PGDH som en del av en klass av enzymer som de kallar "gerozymer", proteiner vars prevalens ökar med åldern och som kan bidra till minskningen av regenerativ kapacitet i flera vävnader. Tidigare arbete från gruppen har implicerat att 15-PGDH begränsar regenerativa processer i muskler och andra organ. Den aktuella studien utvidgar dessa fynd till ledbrosk, en vävnad som länge ansetts ha begränsad förmåga att självreparera.
Forskningen i detalj omfattade både systemisk administrering av hämmaren och direkt injektion i knäleden. Hos åldrade möss ledde systemisk dosering till enhetliga ökningar av brosktjockleken över ledytan. I skademodeller var lokaliserade injektioner associerade med ledytor som mer liknade de hos oskadade djur, baserat på histologiska bedömningar. Forskare karakteriserade det regenererade brosket som bärande egenskaper av hyalint brosk snarare än fibrobrosk, vilket är mekaniskt sämre och mindre lämpat för ledbelastning.
Säkerhetsdata från relaterade kliniska utvärderingar
Studieförfattarna noterade att brosk som behandlats med hämmaren visade förhöjda signaler för molekyler, såsom lubricin och viktiga strukturella proteiner , som är centrala för normal ledfunktion. Dessa markörer utvärderas ofta i forskning som indikatorer på broskets hälsa eftersom de bidrar till vävnadens förmåga att motstå mekanisk stress och bibehålla släta artikulerande ytor.
Den vetenskapliga artikeln listar flera bidragsgivare från Stanford Medicine och samarbetande institut. Forskningen följer en trend inom muskuloskeletala vetenskapen som syftar till att gå bortom symptomhantering och istället förstå och modulera de biologiska processer som ligger bakom degenerativa ledsjukdomar. Den bidrar också till bredare insatser inom åldrandeforskning som syftar till att identifiera molekylära mål som kan återställa funktion i vävnader som tidigare ansågs oåterkalleligt försämrad av ålder.
Studiens publikation har uppmärksammats av ortopediska och biomedicinska forskargrupper eftersom den erbjuder ett detaljerat molekylärt mål och en definierad mekanism för broskreparation som inte är beroende av stamcellstransplantation eller stöttning. Liksom med många prekliniska framsteg varnar forskare utanför kärngruppen för att ytterligare studier, inklusive kontrollerade kliniska prövningar på människor, kommer att behövas för att avgöra om resultaten kan omsättas i effektiva behandlingar. Kliniska utvecklingsvägar kommer att kräva granskning av myndigheter och demonstration av både säkerhet och effekt hos patienter med artros, det tillstånd som forskningen syftar till att åtgärda.
Inlägget Nya fynd avslöjar mekanism för att regenerera ledbrosk publicerades först på Glasgow Review .